Dr Leszek Kraj: To nowotwór inny niż wszystkie

Katarzyna Pinkosz: Rak wątrobowokomórkowy jest wciąż diagnozowany w późnych stadiach. Jakie badania należałoby wykonać, żeby szybciej go zdiagnozować?

Dr n. med. Leszek Kraj, Klinika Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego: Rak wątrobowokomórkowy, czyli najczęstszy pierwotny nowotwór wątroby, jest u większości pacjentów związany z marskością wątroby. Czynniki ryzyka marskości to głównie zakażenia wirusowe, nadużywanie alkoholu, ale także choroba nazywana niegdyś niealkoholowym stłuszczeniem wątroby, zaś obecnie – metaboliczną chorobą stłuszczeniową wątroby (ang. MAFLD metabolic-associated fatty liver disease).

W tych grupach ryzyka powinien być prowadzony skrining – tu jednak pojawia się pewien problem. Aby mówić o skriningu, trzeba najpierw zidentyfikować osoby z grup ryzyka. A tymczasem w Polsce nadal jest wie le osób, które na przykład nie wiedzą, że są zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, ponieważ nigdy nie miały wykonanych badań w kierunku zakażeń tymi wirusami.

W Polsce brakuje skutecznych programów wczesnego wykrywania marskości wątroby oraz zakażeń tymi wirusami. W przypadku WZW typu C dysponujemy bardzo skutecznymi lekami – musimy jednak wiedzieć, że pacjent jest zakażony. Z perspektywy poradni onkologicznej widzę, że pacjenci często dowiadują się o marskości wątroby dopiero wtedy, gdy pojawia się zdekompensowana marskość lub nowotwór. Tak więc kluczowe byłoby wcześniejsze wykrywanie marskości wątroby. Gdybyśmy wcześniej wiedzieli o marskości, moglibyśmy monitorować pacjentów, wykonując np. co sześć miesięcy badanie USG. Dodatkowo, mówiąc o wykrywaniu nowotworów w późnych stadiach zaawansowania, pamiętajmy, że biologia raka wątrobowokomórkowego bywa u niektórych pacjentów na tyle agresywna, że wczesne wykrycie jest po prostu niemożliwe.

Jak wygląda rokowanie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym?

Rokowanie w dużej mierze zależy od tego, czy uda się wykryć nowotwór na takim etapie, aby możliwe było zastosowanie leczenia radykalnego – w tym przypadku będą to różnego rodzaju resekcje, ablacje lub – niekiedy – transplantacja wątroby. U pacjentów, u których nowotworu nie da się w żaden sposób fizycznie usunąć ani przeszczepić wątroby, ponieważ choroba stała się uogólniona, konieczne jest leczenie paliatywne. Wiemy wtedy, że nie wyleczymy ostatecznie choroby, ale za pomocą terapii staramy się ją kontrolować, co może znacznie przedłużyć życie naszych pacjentów. W ostatniej dekadzie pojawiło się wiele nowych terapii w zakresie leczenia systemowego.

Rak wątrobowokomórkowy z perspektywy onkologa klinicznego jest wyjątkowym nowotworem, ponieważ nie stosuje się w jego przypadku klasycznej chemioterapii systemowej.

Dlaczego tak się dzieje?

Chemioterapia w przypadku raka wątrobowokomórkowego jest nieskuteczna. Wywodzi się on z hepatocytów, czyli komórek wątroby, których naturalną funkcją jest detoksyfikacja. Gdy komórka wątroby mutuje i pojawia się nowotwór, to nic dziwnego, że jest on w stanie sprawnie metabolizować i usuwać chemioterapeutyki. Podobna sytuacja jest w raku nerkowokomórkowym. W przypadku raka wątrobowokomórkowego niekiedy podajemy chemioterapię, ale prosto do guza, przez tętnicę wątrobową (to tzw. chemoembolizacja), gdy choroba jest ograniczona do wątroby i ma odpowiednie unaczynienie. Tak więc pod wieloma względami jest to bardzo specyficzny nowotwór.

Jak wyglądają możliwości leczenia systemowego?

Wyzwaniem w tej chorobie jest za awansowana marskość wątroby – w takim przypadku problemem jest w ogóle kwalifikacja pacjenta do leczenia systemowego. Niestety, w tym nowotworze zdarza się, że rozpoznajemy chorobę na takim etapie, że rozkładamy ręce. Wciąż znaczące odsetki pacjentów są kierowane tylko do leczenia objawowego, dlatego tak ważne jest wcześniejsze wykrywanie. Jeśli jednak funkcja wątroby jest jeszcze zachowana, to staramy się pacjentowi po móc. Ostatnie dwie dekady to pojawienie się nowych terapii, przede wszystkim inhibitorów kinaz, immunoterapii, podwójnej immunoterapii, łączenie leczenia antyangiogennego z immunoterapią. Standardem leczenia w pierwszej linii – u pacjentów bez przeciwwskazań – jest połączenie leczenia antyangiogennego z immunoterapią: jest ono dostępne w ramach programu lekowego.

Czekamy na możliwość podawania podwójnej immunoterapii. U niektórych pacjentów nie możemy zastosować leków z komponentą antyangiogenną ze względu na duże ryzyko krwawienia. Szczególnie u tych pacjentów chcielibyśmy mieć możliwość zastosowania podwójnej immunoterapii, o której wspominałem. To – można powiedzieć – brakujący nam kawałek puzzla. Bardzo na taką możliwość czekamy w pierwszej linii leczenia.

Na czym polega podwójna immunoterapia? W leczeniu pierwszej linii są zarejestrowane dwa schematy podwójnej immunoterapii – jakie są między nimi różnice?

Podwójna immunoterapia uderza w dwa tzw. punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej poprzez zastosowanie dwóch różnych przeciwciał monoklonalnych. Takie leczenie doskonale znamy, jest stosowane w innych nowotworach. W przypadku raka wątrobowokomórkowego udowodniono w badaniach klinicznych skuteczność dwóch takich kombinacji lekowych. Pierwszy schemat to połączenie durwalumabu z tremelimumabem – to nowy schemat immunoterapii. Mówimy o podwójnej immunoterapii, jednak w tym schemacie tremelimumab stosuje się tylko raz, przy pierwszym podaniu; później stosowany jest już sam durwalumab. To dobra opcja, zwłaszcza że leczenie jest wygodne, ponieważ – jak wspomniałem – podwójna immunoterapia dotyczy tylko pierwszego podania, następnie kontynuujemy leczenie tylko durwalumabem. Druga opcja to połączenie ipilimumabu z niwolumabem – takie połączenie jest stosowane już w niektórych nowotworach, m.in. w raku nerkowokomórkowym czy czerniaku.

Połączenie durwalumabu z tremelimumabem było jednym z priorytetów refundacyjnych na ten rok – myślę o liście TOP TEN ONKO.

To prawda. Podwójna immunoterapia jest oczekiwana, ponieważ u niektórych pacjentów nie jesteśmy w stanie stosować immunoterapii z lekiem antyangiogennym. Jak wspomniałem, jest to taki puzzel, który pojawia się w międzynarodowych zaleceniach i na który czekamy w Polsce. Podwójna immunoterapia w badaniach klinicznych była porównywana do inhibitorów kinaz; takie leczenie okazało się dużo skuteczniejsze, jeśli chodzi o całkowite prze życie. Wiemy, że pewien odsetek pacjentów – 10-20 proc. – odpowie na to leczenie bardzo spektakularnie, a odpowiedzi będą utrzymywały się w latach. To bardzo ważne, ponieważ generalnie rak wątrobowokomórkowy jest chorobą źle rokującą, mediany przeżycia są liczone w miesiącach, a nie w latach. Problemem jest to, że nie jesteśmy w stanie wyjściowo wskazać, którzy pacjenci najbardziej skorzystają na takim leczeniu – nie znamy czynników predykcyjnych. Odpowiedzi u pacjentów mogą być jednak naprawdę długotrwałe.

A jak wygląda bezpieczeństwo podwójnej immunoterapii?

Podwójna immunoterapia to na pewno silniejsze „odhamowanie” układu immunologicznego. Tu warto zaznaczyć, że ideą współczesnej immunoterapii nie jest pobudzanie układu immunologicznego, tylko jego „odhamowywanie”, ponieważ hamuje go nowotwór, który ucieka spod nadzoru układu immunologicznego. W przypadku podwójnej immunoterapii odhamowujemy układ odpornościowy jeszcze mocniej. Dlatego możemy spodziewać się więcej powikłań wynikających z autoagresji. Znamy jednak już dobrze immunoterapię, stosujemy ją w codziennej praktyce klinicznej, wiemy, jak postąpić, gdy pojawia się toksyczność immunologiczna.

Rak wątrobowokomórkowy to wciąż trudny do leczenia nowotwór?

Tak, również z tego powodu, że pacjent u którego rozpoznajemy ten nowotwór, boryka się często z wieloma innymi problemami zdrowotnymi. Nowotwór rozwija się w marskiej wątrobie, czyli wyjściowo mamy do czynienia z dysfunkcją narządu krytycznego. Za marskością wątroby stoją konkretne przyczyny – zakażenia wirusami hepatotropowymi czy obciążenia metaboliczne. Konieczna jest więc często wielospecjalistyczna opieka nie tylko onkologa, ale też specjalistów chorób zakaźnych, hepatologów, gastrologów w przypadku zaawansowanej choroby. Na wcześniejszych etapach potrzeba chirurgów wątroby, transplantologów, radiologów interwencyjnych i bardzo dobrych radiologów: ten nowotwór możemy rozpoznać nawet bez biopsji, ale konieczny jest właśnie doświadczony radiolog. Często mówię, że rak wątrobowokomórkowy to nowotwór inny niż wszystkie. Oczywiście, każdy nowotwór różni się od każdego, ale ten jest naprawdę wyjątkowy i trudny w leczeniu, dlatego tak ważny jest także dostęp do optymalnych terapii.